Signature transcriptomique de l'activation ligand-spécifique...

Signature transcriptomique de l’activation ligand-spécifique du récepteur aryl hydrocarbone (AhR) dans le placenta humain à terme

Romane Person 1, 2 *, Gaëlle Deval 1, Lucie Adoux 3, Théo Jamay 4, Raja Djelidi 1, Audrey Chissey 1, Noalig Wyckens 1, Thierry Fournier 1, Ioana Ferecatu 1 ** et Xavier Coumoul 2 ** (**contribution équivalente)

1 UFR Pharmacie [Santé], Laboratoire FPRM UMR-S 1139, Université Paris Cité

2 UFR Sciences Fondamentales et Biomédicales [Sciences], Laboratoire HealthFex Équipe 1 Metatox UMR-S 1124, Université Paris Cité

3 Plateforme d’analyse transcriptomique GENOM’IC, Institut Cochin, Paris

4 UFR Sciences fondamentales et Biomédicales [Sciences], Laboratoire HealthFex Équipe 2 Systox UMR-S 1124, Université Paris Cité

Le placenta humain est un organe transitoire essentiel au maintien de la grossesse et à la croissance du foetus1. Son architecture lui permet d’assurer de multiples rôles, notamment une fonction barrière face aux xénobiotiques acheminés par la circulation maternelle. La détoxication de ces xénobiotiques dans le placenta est notamment médiée par le récepteur aryl hydrocarbone (AhR), exprimé de manière constitutive dans cet organe avec une activité croissante au cours de la grossesse2. L’exposition à certains ligands d’AhR est associée à des issues de grossesse défavorables dans de multiples études épidémiologiques3 et mécanistiques in vivo4. AhR présente une grande plasticité de liaison, lui permettant de reconnaitre des polluants et des composés naturels. De plus, ce récepteur, impliqué dans des processus immunologiques et développementaux par exemple, est multifonctionnel5. Cependant ses fonctions physiopathologiques dans le placenta restent encore à élucider.

Afin de mieux appréhender les différents rôles d’AhR dans le placenta humain, nous avons comparé les effets de 4 ligands : deux polluants activateurs caractéristiques (Dioxine et Benzo[a]Pyrène), un composé endogène activateur (Kynurénine) et un inhibiteur spécifique (CH22339131), dans des cultures primaires de trophoblastes issus de placentas humains à terme (10 placentas ségrégés par sexe).

Le séquençage des ARN totaux révèle un impact des traitements sur des gènes cibles spécifiques au placenta (e.g., hormone peptidique) et sur des voies clés des fonctions placentaires (e.g., synthèse des stéroïdes, adhésions et jonctions cellulaires). Des effets ligands-spécifiques des différents activateurs testés sont mis en évidence et des voies communes (environ 150 gènes dérégulés communs aux 4 ligands), signature de l’activité AhR placentaire, se dessinent. A l’inverse, l’influence du sexe placentaire dans les voies AhR-dépendantes apparait relativement faible. Ces données soulignent le rôle central d’AhR dans la régulation des fonctions placentaires, ouvrant de nouvelles perspectives pour comprendre comment ses ligands exogènes et endogènes influencent la santé fœtale.

Références :

1 Burton GJ, Fowden AL. The placenta: a multifaceted, transient organ. Philos. Trans. R. Soc. B Biol. Sci. 370(1663):20140066. 2015 Mar 5

2 Wakx A, Nedder M, Tomkiewicz-Raulet C, Dalmasso J, Chissey A, Boland S, et al. Expression, Localization, and Activity of the Aryl Hydrocarbon Receptor in the Human Placenta. Int. J. Mol. Sci. 19(12):3762. 2018 Nov 27

3 Lv C, Li D, Zhang Z, Han Y, Li Y, Song H, et al. Association between urinary polycyclic aromatic hydrocarbons and unexplained recurrent spontaneous abortion from a case-control study. Ecotoxicol. Environ. Saf. 272:116093. 2024 Mar 1

4 Lei D, Chen T, Fan C, Xie Q. Exposure to BaA inhibits trophoblast cell invasion and induces miscarriage by regulating the DEC1/ARHGAP5 axis and promoting ubiquitination-mediated degradation of MMP2. J. Hazard. Mater. 2024 Nov 5;479:135594. 5Larigot L, Benoit L, Koual M, Tomkiewicz C, Barouki R, Coumoul X. Aryl Hydrocarbon Receptor and Its Diverse Ligands and Functions: An Exposome Receptor. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 62(1):383–404. 2022 Jan 6

Mots Clés : Placenta humain, AhR, Benzo[a]pyrène, TCDD, transcriptomique